原料藥的潔凈工藝特點

  原料藥一般由化學(xué)合成、DNA重組技術(shù)、發(fā)酵、酶反應(yīng)或從天然物質(zhì)提取制得，它是加工藥物制劑的主要原料，  原料藥分無菌原料藥和非無菌原料藥。前者是要按規(guī)定進行法定的無菌檢查，后者則不需要作此檢查。

  GMP(2010)對非無菌原料藥的精、烘、包操作工序的暴露環(huán)境推薦采用無菌藥品的D級區(qū)標(biāo)準。

  所謂“精”，即精制，包括精濾、結(jié)晶、分離、檢驗等工序。

  所謂“烘“，即干燥，包括干燥、粉碎、混粉及檢驗等工序。

  所謂“包”，即包裝，包括包裝材料的處理和包裝等工序。

  原料藥精、烘、包各工序的特點是：

  (1)精濾對法定要無菌檢查的，對無菌藥品確定環(huán)境級別；不需無菌檢查的，則只要求D級環(huán)境。

  (2)結(jié)晶要求與精濾相同。

  (3)分離注意分離有機溶媲或有氣妹的品種時，應(yīng)采取措施，防止溶媒或氣味在室內(nèi)擴散。

  (4)干燥（俗稱烘干）盡可能采用干燥、混粉一次完成的設(shè)備；干燥時所用的空氣應(yīng)經(jīng)凈化處理，達到與生產(chǎn)環(huán)境同等潔凈程度；尾氣需經(jīng)捕集、除塵后再排放。

  (5)粉碎和過篩應(yīng)有局部防塵或吸塵裝置。

  (6)檢驗。

  (7)包裝材料處理注意直接接觸藥品的包裝材料應(yīng)按適當(dāng)方法清潔消毒，其中無菌原料藥所用的內(nèi)包材要用經(jīng)過過濾的注射用水沖洗，并在4h內(nèi)滅菌，24h內(nèi)使用，且均應(yīng)專柜貯存在與包裝同等潔凈度級別的貯存室內(nèi)。

  (8)包裝有換批生產(chǎn)時，注意做好清場工作。

圖9-1是非無菌原料藥工藝示意圖。

  圖9-2是無菌原料藥工藝示意圖。

  (9)廠房設(shè)計GMP規(guī)定原料藥的質(zhì)量標(biāo)準中有熱原或細菌內(nèi)毒素等檢驗項目的，廠房的設(shè)計應(yīng)特別注意防止微生物污染，如應(yīng)根據(jù)工藝要求設(shè)定相應(yīng)廠房的潔凈度級別。

  質(zhì)檢實驗室通常應(yīng)與生產(chǎn)區(qū)分開。當(dāng)生產(chǎn)操作和檢驗結(jié)果之間無互相不利影響時，中間控制實驗室可設(shè)在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)。

  GMP(2010)的術(shù)語定義指出中間控制“也稱過程控制，指為確保產(chǎn)品符合有關(guān)標(biāo)準，生產(chǎn)中對工藝過程加以監(jiān)控，以便在必要時進行調(diào)節(jié)而做的各項檢查。”當(dāng)然，中間控制操作不得給藥品帶來質(zhì)量風(fēng)險。

  (10)設(shè)備可用同一設(shè)備生產(chǎn)，但應(yīng)有防止交叉污染的措施，應(yīng)有適當(dāng)間隔。難以清潔的設(shè)備或部件應(yīng)專用。在無菌操作條件下添加細胞基質(zhì)、培養(yǎng)基、緩沖液和氣體，應(yīng)當(dāng)采用密閉或封閉系統(tǒng)。

  (11)清洗更換批次或品種生產(chǎn)前，必須對設(shè)備徹底清洗。

  (12)發(fā)酵工藝采用發(fā)酵工藝生產(chǎn)原料藥應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)步驟和生產(chǎn)條件（敞口、密閉或封閉系統(tǒng)）確定環(huán)境控制標(biāo)準。初始容器接種、轉(zhuǎn)種或加料（培養(yǎng)基、緩沖液）使用敞口容器操作時，如微生物污染可能危及原料藥質(zhì)量時，敞口容器應(yīng)置于適當(dāng)?shù)目刂骗h(huán)境中。 需在無菌操作條件下添加細胞基質(zhì)、培養(yǎng)基、緩沖液和氣體時，應(yīng)采用密閉或封閉系統(tǒng)。

  (13)容器對可重復(fù)使用的容器應(yīng)行清潔并去除或涂毀其原有標(biāo)簽。